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李小梅:美沙酮在癌症镇痛中的临床应用
打印本页 发布于:2017-03-30

美沙酮在癌症镇痛中的临床应用

作者:李小梅,解放军总医院南楼临床部肿瘤内科

疼痛是癌症患者最常见的症状之一,初诊癌症患者疼痛发生率约为25%,晚期癌症患者则高达60%~80%,且其中三分之一为重度疼痛。疼痛严重影响了癌症患者的生活质量。尽管早在20世纪80年代世界卫生组织就在全球范围内推广三阶梯镇痛方法,但时至今日,癌痛治疗效果不佳仍是全球性的普遍问题。

随着镇痛理念和技术的不断进步,镇痛不足的癌痛患者中癌性神经病理性疼痛(简称癌性神经痛)所占比例逐渐增加,成为难治性癌痛的主要原因。阿片类药物是癌性神经痛的基础性镇痛药物,目前在我国常用的药物包括吗啡、羟考酮、芬太尼和曲马多等,其中前三类为强阿片类药物,主要通过作用于μ型阿片受体发挥镇痛作用,曲马多则通过激动阿片受体和抑制中枢五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取发挥双重镇痛作用,但毕竟该药为弱阿片类药物,镇痛作用有限,且存在剂量限制性毒性。

美沙酮作为一种重要的强阿片类镇痛药物,同时具有μ受体激动效应和NMDA拮抗作用,其镇痛效果可靠,是癌性神经病理性疼痛的重要治疗药物,在发达国家已被广泛用于癌性神经痛的治疗。在中国,美沙酮主要用于戒断阿片成瘾,极少用于癌性神经痛的治疗。近年,我国姑息镇痛专家逐渐认识到美沙酮在神经痛镇痛领域的重要作用,但对该药的了解并不多。本文旨在对美沙酮在癌痛领域的临床应用作综述,帮助临床医师更好地控制癌痛,尤其是癌性神经痛。

1.指南推荐美沙酮

在之前一直被当做口服吗啡的替代药物,并在临床上被广泛用于阿片类药物的转换治疗。美沙酮在人体中的半衰期较长且个体间变异相对较大(13~58h),但也有研究表明,美沙酮的镇痛效能与吗啡相当,因此在欧洲姑息治疗协会(EAPC)2012年发布的癌症疼痛治疗指南中,作为相对弱级别建议,在中、重度癌痛患者中,美沙酮可作为第三阶梯阿片类药物的一线选择或其他阿片类药物的替代选择。

与EAPC指南类似,鉴于美沙酮较长的半衰期,美国国家综合癌症网络(NCCN)的最新指南(2015版)推荐美沙酮应以低剂量起始滴定,同时给出了详细的滴定方法,并建议由有经验的临床医师起始治疗。

2.阿片类药物的转换

阿片类镇痛药物是缓解中、重度癌症性疼痛的主要药物,尽管硫酸吗啡等强阿片类药物在多数病例中都能够充分缓解患者的疼痛,但仍存在很多病例对吗啡没有反应或是患者出现不良反应而不得不使用其它阿片类药物。研究显示,使用阿片类药物进行镇痛的患者,约有70%能达到较好的镇痛效果;但同时有超过30%的癌痛患者使用强阿片类药物后镇痛效果仍欠佳,或出现无法耐受的副反应,或两者同时出现。约有20%~44%的癌痛患者在镇痛过程中需要进行阿片类药物转换治疗。此外,部分癌症患者还同时合并有神经病理性疼痛、内脏痛等,除阿片类药物外还需要增加辅助用药(如抗抑郁药、NMDA拮抗剂等)以增强镇痛效果,缓解患者痛苦。

(1)转换为美沙酮的疗效

美沙酮是人工合成的μ和δ受体激动剂,同时也是NMDA受体拮抗剂,而NMDA受体拮抗意味着它发展为耐受的可能比其他阿片类药物要小。研究显示美沙酮能够有效地缓解阿片类药物耐受患者的疼痛,也可以减轻对阿片类药物无效患者的疼痛。阿片类药物转换后疼痛症状能够进一步改善的生物学机制为:阿片类药物间不完全交叉耐受、基因多态性和个体间在受体类型、受体相互作用、受体密度及受体结合中的变异性。

阿片类药物转换的目的是为了增强镇痛效应并减少阿片类药物相关的不良事件。研究显示,在接受阿片类药物转换的癌症患者中,约有40%~80%能够进一步提高临床镇痛效应。且有研究认为美沙酮对晚期癌症患者的疼痛和难治性疼痛仍可进一步提高疗效 

对于那些对阿片类受体效果不佳的患者,越来越多的患者开始选择美沙酮来代替。Isae Kilonzo等人报道了两例从吗啡成功转换为口服美沙酮的晚期肿瘤患者,这两例患者在转换药物之前均因阿片类药物的毒性反应而限制了药物剂量的摄入。研究者认为,尽管镇痛剂等效换算表格并不总是能准确预算美沙酮的最终剂量,但是有经验的临床医师能够进行合理的剂量选择并进行调整,使美沙酮成为一个有力的镇痛工具。另外,与硫酸吗啡相比较,美沙酮有费用低、代谢产物无活性、能有效缓解神经病理性痛等优点。

另一项研究同样显示了美沙酮对APCU(acute palliative care unit,APCU)晚期癌症患者镇痛的有效性。WadihRhondali等通过对2008年到2011年间接受从阿片类药物转换为美沙酮的PCU住院患者进行观察性研究,显示美沙酮在难治性癌痛(多为复合性疼痛)中也有良好的疗效和耐受性。此外,有病例系列研究认为,美沙酮还可用于其他阿片类药物的辅助添加治疗,同样安全有效。

(2)转换为美沙酮的方法

临床上将其他强阿片类药物转换为美沙酮有两种比较常见的方法。第一种为Edmonton法,也叫做三天法(3-days switch,3DS),它是一个为期3天的转换方法,用美沙酮逐渐取代先前的阿片类药物。第一天,阿片类药物减少三分之一,取而代之的是等效价的三天剂量的美沙酮口服片。从吗啡转变到美沙酮,每日口服吗啡用量小于300mg时,二者的剂量换算比率为10:1(10mg吗啡相当于1mg美沙酮),超过300mg时则升至12:1。

如果患者在第二天仍感到疼痛,在原始阿片类药物的基础上再减量,随后增加相应的美沙酮口服片。若患者不再感到疼痛,剩余两天的美沙酮剂量就无需再改变。经过三天后,药物的转换就基本完成,原先的阿片类药物不再使用,美沙酮的剂量可以根据情况再做上调。第二种方法叫做Morley-Makin法,也叫做SAG(stop and go)法,该法直接终止原先的阿片类药物,按照每天10%吗啡效价的美沙酮剂量每3小时按需给药。为了避免美沙酮的潜在毒性,其最大剂量一般设定为30mg。K.Moksnes等通过随机临床试验比较两种转换方法,其中接受SAG法的患者更可能趋向于疼痛控制欠佳,在接受治疗过程中比较容易脱落,因此在从高剂量吗啡或羟考酮转换到美沙酮时,3DS法优于SAG法。

另外,有一项阿片类药物血清浓度检测研究显示,SAG组与3DS组相比,在最初3天较少暴露于吗啡或羟考酮,而更多暴露于美沙酮,且在第4天时有更多患者达到了美沙酮的稳态血药浓度;但SAG组患者的脱落率显著高于3DS组。同时,发现美沙酮的血清浓度与疼痛程度相关性不大。在平稳期,美沙酮的个体间差异与吗啡和羟考酮相似。另外,因个体差异的存在,美沙酮的转换剂量存在明显的差异。因此,在转换治疗开始的前5天应该对患者进行密切观察,一旦出现药物过量的症状,应及时采取应对措施。

为了更好地指导临床医师进行转换治疗,NCCN最新指南(2015版)给出了详细的转换方法和步骤建议:①计算患者全天的口服吗啡剂量(或吗啡等效剂量);②基于计算的口服吗啡剂量选择对应转换比率(见表1),并计算相应的口服美沙酮剂量;③考虑到美沙酮的不完全交叉耐受性、个体间变异性,将前面计算好的美沙酮剂量至少减量50%;④将最终计算的美沙酮剂量每天分3~4次口服。

举例说明:一位患者之前每4小时口服吗啡30mg,则24小时口服吗啡总剂量为180mg;从上表中选择对应的转换比率为8:1,则计算得转换为口服美沙酮的24小时剂量为22.5mg;再将该剂量减半,则为11.25mg;每天分3次口服,根据目前上市的美沙酮口服剂型,则为每8小时口服5mg比较合适。

同时,由于个体变异性,NCCN也建议在转换进行的前4~5天应注意药物蓄积风险,并监测副反应情况。另外,有研究报道超高剂量美沙酮(120mg/d)有引起QTc延长和心律不齐的风险。但近来也有针对癌症患者的研究显示,QTc改变在基线时普遍存在,且使用美沙酮后未发现明显变化。对此,NCCN指南建议,对使用高剂量美沙酮(>100mg/d)、存在心脏病风险或服用其他延长QTc药物的患者,应在基线和随访中监测超声心动图。

3.美沙酮的舌下给药

在成人癌症中,美沙酮能够在胃肠道内快速吸收,并在90分钟的时候血浆浓度达到峰值,口服有着很高的生物利用度。美沙酮在血浆中能与蛋白高度结合,因为在血浆中美沙酮主要是与α1-酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein,AAG)相结合,而癌症患者血中AAG往往是升高的。口服阿片类药物的吸收与起效常常需要一定的时间,这使得患者在服用镇痛药物后的一段时间内仍遭受疼痛的感觉,因此寻找快速起效的方法以及新型的给药方式便成为癌性痛领域的热点研究。

其中一种行之有效的方法就是舌下含服,这种服药方法能够使药物渗透进入黏膜从而运输到全身。美沙酮有着特殊的药理性质:通过舌下服用,它有着很高的生物利用度,脂溶性强(能通过舌下黏膜快速吸收),高度溶于水。因此舌下含服美沙酮生物利用率为40%,10分钟内能吸收80%(绝大部分在舌下含服的前2.5min内吸收)。吸收后,其药代动力学/药效动力学模型表明能快速达到镇痛效应,一旦血中能够检测到美沙酮,镇痛作用便开始起效。

Neil A Hagen等人对癌性爆发痛患者舌下含服美沙酮的可行性研究表明,舌下含服美沙酮更易于吸收,药效更强,更加安全,同时更易被患者接受。该研究建议在密切观察的前提下逐渐上调美沙酮的浓度来确定舌下含服的最佳剂量,这需要更多研究支持。另有研究发现,舌下含服美沙酮在化疗引起黏膜炎的癌症患者中有着很好的疗效,其最主要的特点是能够快速起效,帮助晚期癌症爆发痛患者度过疼痛期。

4.临床医师对美沙酮的态度与应用 

与其他阿片类药物相比较,美沙酮有自己独特的优势:价格低、口服生物利用度高、起效快、可每天一次给药;不存在有活性的代谢产物,以原始结构从体内排出,较少引起阿片类药物诱导的便秘;与吗啡、二氢吗啡酮等阿片类药物相比较,美沙酮较少引起神经毒性;对于肝肾功能障碍的患者,也不会导致美沙酮代谢产物在体内蓄积。另外,美沙酮是NMDA受体的拮抗剂,不仅能防止患者对其造成耐受,更能提高治疗神经病理性痛的疗效。

Michael Roth等人曾在北美做过一项问卷调查,研究临床儿科肿瘤医师使用美沙酮治疗癌痛的态度及临床应用。结果显示79%的调查者在其职业生涯中为癌痛的患儿开过美沙酮。其中,执业超过10年的临床医师(84%vs.76%,P=0.01)、每年门诊量超过100例最新诊断为肿瘤患儿的医师(86%vs.76%,P=0.003)以及曾经接受过美沙酮治疗癌痛教育的医师更倾向于为患儿使用美沙酮;而且曾经为患儿开过美沙酮的医师也更倾向于相信美沙酮在癌痛方面的治疗作用。

DoralinaL.Anghelescu等人在回顾了美沙酮在为期5年的儿科肿瘤中的使用情况后表明,美沙酮能够缓解43.1%患儿的伤害性疼痛或神经病理性疼痛,并能够防止阿片类药物戒断症状。美沙酮之所以在儿童癌痛中得以应用,主要在于相对安全,该药与一般强阿片类药物的副作用近似,如恶心、呕吐和便秘等,但发生率较低,其最常见的副作用是镇静症状。

5.结语

尽管硫酸吗啡等阿片类药物在多数病例中能够缓解患者的疼痛,但仍有许多患者对吗啡应答欠佳或出现不良反应而不得不使用其他阿片类药物。美沙酮在中、重度癌痛以及难治性癌痛中的疗效正逐渐得到越来越多临床医师的认可。美沙酮半衰期长、存在个体差异性的问题,可以通过谨慎的3天法进行滴定而尽量规避风险,有经验的临床医师使用时会进一步降低风险。

另一方面,美沙酮的长效作用在稳定期癌痛患者中具有自己独特的优势;舌下含服快速吸收起效,更容易被患者接受。同时,需要注意大剂量美沙酮对QTc的影响。最后,为了使美沙酮在临床得到更广泛地应用,以帮助患者更好地控制疼痛、改善生命质量,临床医师需要进行更多学习和培训,加深对药物本身特性的熟悉度,以便在规避风险的同时发挥其优势。

来源:中国疼痛医学杂志2016年第22卷第6期

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