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科学家证实酒精会给干细胞DNA造成永久性伤害,提高多种癌症风险
打印本页 发布于:2018-02-17

酒这个东西,当水喝肯定是对身体不好的,有研究表明,酒精摄入与7种癌症的发病风险升高有关,其中包括了食管癌、肝癌等中国高发癌症。但是相对的,也有一些指南告诉我们,小酌无妨,每天一杯红酒甚至还很健康。

然而,真的是这样吗?半年前,《BMJ》曾发布一项队列研究,认为“适度”饮酒也会对认知功能造成损伤。而近期《自然》杂志上发表的最新研究告诉我们,虽然脱离剂量谈毒性是耍流氓,但在喝酒这件事上真的没商量。最好一!口!也!别!喝!有着“诺贝尔奖孵化器”之称的剑桥分子生物学研究所MRC实验室,这次把目光放在了酒精(乙醇)及其体内代谢产物乙醛身上。这项让酒鬼瑟瑟发抖的研究告诉我们,乙醛会导致DNA双链断裂,导致染色体重排,并永久地改变DNA序列

纵然有乙醛脱氢酶(ALDH2)和DNA损伤修复机制这两大护法保驾护航,且不说DNA修复也有出错的时候,ALDH2突变可是一种超级常见的突变(是的大家应该都有那么一两个喝酒脸红的朋友)喝酒导致的这种突变积累起来,不仅会提高癌症的风险,更会导致造血干细胞的功能丧失,与一系列血液疾病有关

其实喝酒伤身这事真的挺老生常谈的了,喝酒大部分的毒害都来自于乙醇在体内的氧化产物——乙醛。乙醛是个坚决的捣蛋分子,见到DNA就要冲上去破坏一下。不过上帝如此宠幸人类,自然也给我们准备了后路。人体内,就有那么两道针对乙醛的防线。

第一道,就是我们都特别熟悉的乙醛脱氢酶(ALDH2)。这种酶能够将乙醛分解成无毒害的乙酸盐,作为细胞的能量来源之一代谢掉,这也是酒的热量所在。不过ALDH2是个不太乖的基因,携带ALDH2功能缺失突变的人非常常见,全世界大约有5.4亿,而且大多是东南亚人在中国、日本、韩国等东亚国家,ALDH2突变携带者能够占到总人口的36%

不过这些有这ALDH2突变的人,也不过就是一喝酒就脸红,危害似乎并没有特别明显。这就要靠第二道防线,FANCD2蛋白带来的保护效果了。FANCD2是一种DNA交联修复蛋白,在DNA受到损伤时,经过它的“手”,通过同源重组(HDR)和非同源性末端结合(NHEJ)把DNA修正到正常状态。FANCD2是个非常重要的基因,它的缺失会导致染色体不稳定、很容易断裂,DNA修复也会出问题

这两道防线的配合真的是太重要了。本项研究的通讯作者Katen Patel教授在此前的研究中证实,同时敲除ALDH2和FANCD2,在给小鼠喂酒的情况下,DNA修复能力和对乙醛的抵抗力都降为了正常的1/600;就算不喝酒,小鼠也很容易产生癌症和造血功能障碍,甚至白血病

这也难怪了,只要我们活着,血细胞就在不断地更新传代,突变积累也就更快,肯定更早暴露问题。在这种情况下,不管是人还是小鼠,造血干细胞也更容易凋亡,有时候甚至会导致骨髓的耗竭。

为了证实这一点,研究者搞了一批基因缺陷小鼠,给它们注射了酒精,并对骨髓细胞进行检测。事实正如所料,不管是缺ALDH2还是FANCD2,又或者两个都缺,DNA的不稳定性都大大上升,姐妹染色单体交换(SCEs)次数上升给了酒精之后,SCEs更是暴涨4倍以上

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可见暴露于酒精(Ethanol)之后,姐妹染色单体交换大增

当染色体产生畸变,细胞内就很容易出现一种名为微核(MCN)的结构。稳妥起见,研究者对有微核的细胞数量也进行了检测。结果简直了,酒精让ALDH2缺失小鼠微核细胞数涨了2.9倍,两种基因都缺失的小鼠则涨了9.5倍!更别说很多染色体连形态都不正常了。

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左:有微核存在的红细胞比例

右:染色体异常细胞比例

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小鼠的异常染色体形态

实际利用一种移植的方法[9]来测试细胞功能,研究者发现经过酒精洗礼的小鼠造血干细胞功能有了明显的下降,重构造血系统成功率显著下降。这种功能的“退化”和衰老造血干细胞很相似,毕竟都是由突变积累造成的嘛。

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左:单次移植一个造血干细胞

右:单次移植五个造血干细胞

要划重点的是,受伤的可是造血干细胞,这意味着这些异常突变会传递给下一代细胞,下下一代,再下一代……对生物体来说,简直是雪崩式的灾难。

好吧,没有下一代了,这些可怜的小鼠很快就因为骨髓耗竭而死去了。经过进一步研究,研究者发现骨髓耗竭竟然是p53干的。万万没想到在这里还能遇见老朋友啊~作为细胞卫士,p53真够尽忠职守,当细胞DNA损伤到了一定程度,它就会指引细胞赶紧自杀。一个两个自杀可以,在实验中的这种情况下,那就是集体自杀了。

当研究者再次敲掉小鼠的p53(啊这个小鼠已经没有3个基因了好可怜),造血干细胞的大部队被保留下来,对酒精的耐性也提高了。不过啊,咱们也不能为了喝酒就敲个基因对不对(还是这么重要的p53)。况且酒精导致的基因突变依旧在呢。

有的读者可能要说了,我没这俩突变啊,是不是不耽误喝啊

对此,Patel教授表示:“不能有效地清理酒精代谢物会导致更高的酒精相关DNA损伤风险,因此也会导致某些癌症。但最重要的是,要记住,酒精清除和DNA修复系统并不完美,酒精仍然可以以不同的方式导致癌症,甚至在防御机制完好的人群中也是如此。”

此前,美国癌症协会曾建议女性每天最多喝一杯酒,男性最多喝两杯。这项研究一出,恐怕也没什么“安全门槛”了,赶紧忌了吧。

节选自:http://www.sohu.com/a/222991444_115384?_f=index_news_3