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苏刚:卡梅综合征和卡梅现象(Kasabach-Merritt syndrome and Kasabach-Merritt phenomenon)
打印本页 发布于:2018-03-17

卡梅综合征和卡梅现象

苏刚 中国人民解放军总医院小儿外科 100039 北京 EmaiL:sugang@sina.com

1 卡梅综合征和卡梅现象

1940年,Kasabach和Merritt首次报告:1周龄男婴表现为左大腿肿物伴“广泛紫癜”,实验室检查发现血小板减少及凝血功能紊乱,组织活检病理诊为毛细血管性血管瘤(capillary hemangioma)。此后,婴儿的巨大毛细血管性血管瘤合并血小板减少即称卡梅综合征(Kasabach-Merritt syndrome,KMS)。

截至目前,许多有关KMS的文献未述及肿瘤的病理类型,多称巨大血管瘤(giant hemangioma),也有将合并凝血紊乱的其它肿瘤称为KMS。

1997年,Enjolras等重新研究15例既往诊为KMS的病理切片,发现8例卡波希样血管内皮瘤(Kaposiform hemangioendothelioma,KHE)、5例获得性簇(丛)状血管瘤(acquired tufted angioma,ATA)。同年,Sarkar等报告并发血小板减少的血管瘤与KHE有关,而与婴儿血管瘤(infantile hemangioma)无关。已经证实,脉管肿瘤(vascular tumor)和脉管畸形(vascular malformation)均能引起血小板减少和凝血紊乱。早在1997年Sarkar等就提议将各种原因引起的血小板减少和凝血紊乱统称为卡梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon,KMP),以替代KMS。目前认为引起儿童KMP的主要是KHE和ATA。现概述如下。

2 KHE 

KHE具有血管瘤(hemangioma)和卡波希氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)双重特征。2014年国际脉管病研究协会(International Society for the Study of Vascular Anomalies,ISSVA)将其归为“局部侵袭性或交界性脉管肿瘤(local lyaggressive or borderline vascular tumors)”。

2.1 一般情况 2013年Croteau等统计美国马萨诸塞州的KHE发病率0.91/10万,男女比例接近,60%病例在出生后1个月内发病。常见症状包括:躯干和肢体逐渐增大的皮肤损害(75%)、血小板减少(56%)、肌肉骨骼疼痛和功能受限(23%),无皮肤表现(11%)。也有报告18%累及腹膜后。KHE累及重要器官可危及生命,病死率24%~30%。儿童KHE常合并淋巴管瘤病(Lymph angiomatosis)。成人累及真皮和皮下组织为主,多无KMP,合并淋巴管瘤病较少。

2.2 诊断和治疗

2.2.1 临床表现 出生时皮肤呈红或棕色改变,随生长逐渐表现为瘀斑样之粉红色或青紫色膨出肿块,颜色呈离心性(越往边缘越淡),多单发,直径多>5cm,皮温高,有时皮肤呈皮革硬结化。多有疼痛和侵袭性浸润,可有感染和溃疡。血小板<10 000/μL可出现皮肤紫癜。

2.2.2 实验室检查 (1)血小板:KMP时有血小板减少,平均血小板计数25 000/μL(3 000~60 000/μL)。(2)纤维蛋白原:KMP有血纤维蛋白原降低(平均76mg/dL),纤维蛋白裂解产物D-二聚体D-二聚体升高,多>1.0μg/mL。(3)凝血酶原时间和部分凝血活酶时间多正常。

2.2.3 影像学检查 (1)超声及MRI 示:弥散增强的软组织肿块,累及多组织层面,无明显界限,与肌肉组织等信号。进、出肿瘤的血管均扩张,提示有快速血流。与常见血管瘤相比,肿瘤内有细小血管。(2)CT示:团块状或弥漫性低密度影,增强扫描强化明显,可见粗大、扭曲的供血动脉进入肿块内。

2.2.4 组织学检查 (1)HE染色示:胖、圆,椭圆和(或)梭形内皮细胞组成孤立或融合的不规则小叶,常侵犯真皮和皮下脂肪。内皮细胞的胞浆着色淡,常含金-棕色含铁血黄素颗粒。可见月芽状裂隙和簇状扩张的血管,管腔内充满红细胞,有微血栓形成或血小板聚集。毛细血管外膜细胞减少或分布不规则,见红细胞的碎片和外渗。小叶周围常能见到薄壁、无血流的管腔。(2)超微结构示:结节周边可见月芽状裂隙,扩张管腔中有红、白细胞、巨噬细胞和血小板捕获,新生细胞浆中有吞噬囊。有大量葡萄糖转移蛋白-1(glucos etransporter 1,Glut 1)和红细胞,证实有局部血管内凝血。

2.2.5 诊断 KHE临床表现多样,诊断不易。要结合临床表现、实验室检查、影像学改变及组织病理检查进行综合判断。生后尤其是新生儿期出现红棕或青紫色、离心性变淡的皮肤肿物就应考虑KHE。如继续增大,伴出血,且有实验室检查结果支持,就可高度怀疑KHE。可应用核磁共振血管造影术(MRA)及锝99成像了解肿瘤血运信息。鉴于KHE的软组织特性,仅有少数病例做CT检查。因有出血风险,活检也未列为常规。外科切除或活检的组织病理诊断是金标准。

2.2.6 治疗 KHE一旦发生,没有自行消退趋势,累及腹膜后、纵隔、肝脏等重要器官还危及生命。因此,有症状就应该积极治疗。但治疗后完全消退少见。(1)药物治疗:单一用药包括皮质类固醇、氨基乙酸、干扰素α-2a、止血环酸、潘生丁、长春新碱、环磷酰胺、己酮可可碱。常见联合方案有:长春新碱和噻氯匹啶;波尼松和干扰素α-2a;可的松加长春新碱;强的松加氨基乙酸;氨基乙酸加冷沉淀;长春新碱、环磷酰胺和放线菌素D;长春新碱、阿司匹林和噻氯匹啶。药物治疗可能有效,但个体差异很大。Enjolras等认为,一旦药物起效,肿瘤快速皱缩,生物学现象(biologic phenomenon)平均持续3年(1~6年)。有的仅遗留红或橘色皮肤斑点,或遗留皮下残余结节。如病变累及关节,可能影响关节功能。Blei等报告强的松龙8~10d提高血小板。但也有报告可的松治疗成功率仅10%,干扰素α-2a成功率50%-60%。Sarkar等观察到少数病例血小板自行回升、肿瘤缩小。也有自行消退报告。(2)手术切除:全身应用皮质类固醇后可考虑手术切除。有药物治疗无效扩大切除取得良好疗效的报告。(3)其他治疗:动脉栓塞对一些病人有益,但有时会恶化血液学指标,有人联合使用栓塞和长春新碱;气垫压迫肢体;放射治疗在部分耐药病人有效,有长春新碱抵抗后放疗治愈报告,但有医源性并发症可能。

KHE是局部侵袭性或交界性脉管肿瘤。Hisaoka等用PCR检测后未发现病毒,说明不是感染所致。预后与病变部位、肿瘤大小、深部组织浸润、外科切除和药物治疗反应等诸多因素有关。部分KHE合并严重消耗性凝血功能紊乱时危及生命,需积极治疗。目前主要是经验性治疗,疗效各异。因此进行随机对照试验、继而推出治疗指南是今后努力的方向。最近有人使用西罗莫司(sirolimus)治疗KHE,短期疗效较好,副作用较小,但无长期随诊报告。

3 ATA和成血管细胞瘤 

1949年,Nakagawa报告1例成血管细胞瘤(angioblastoma)。1976年和1989年Jones等报告ATA。现认为成血管细胞瘤就是ATA,近年文献以使用ATA居多。2014年ISSVA将其划归良性脉管肿瘤(benign vascular tumors)。

3.1 一般情况 5岁以下儿童多见,男女比例相近,多累及躯干和肢体皮肤。近年成人病例增多,年龄30~60岁,以口腔粘膜和唇红附近多见,此处发病的男性患者是女性2倍。其他部位报告相继出现。个别病例可能有常染色体显性遗传。Osio等将ATA分成三种临床类型:无并发症ATA、有KMP之ATA和无血小板减少有慢性凝血紊乱ATA。

3.2 诊断和治疗

3.2.1 临床表现 皮肤ATA多为无明显界限、大小不一的皮肤斑丘疹,颜色从暗红到紫罗兰色。偶尔呈结节状或血管瘤样斑块,触之温暖柔软。随增大出现硬化。可有疼痛,预后较好。合并血小板减少或凝血功能紊乱时局部多呈浸润生长,伴硬结和疼痛。粘膜ATA孤立型多见,为丘疹到结节,病变直径多<1cm,红褐色到紫蓝色,病变表面偶见溃疡。

3.2.2 实验室检查 有的有血小板减少和(或)消耗性凝血紊乱。

3.2.3 超声及影像学检查 无特异性改变。

3.2.4 组织学检查 (1)HE染色示:复层鳞状上皮,角化过度,颗粒层增厚及不规则棘皮症。真皮网状层内可见扩张的毛细血管腔和以“加农炮弹”形式存在的散在、致密之细胞性毛细血管小叶(cellular capillary lobule)。小叶内毛细血管腔主要由增生的短梭形血管内皮细胞和血管周细胞组成。小叶周边可见有月芽状裂隙。血管内皮细胞表达CD3、弹性蛋白(vimentin),血管周细胞表达SMA。Enjulras等认为,毛细血管腔细小、内衬退化内皮细胞,腔内充满红细胞,一些小叶被拉长的月芽状裂隙包绕是ATA特征。(2)超微结构:证实有内皮细胞存在,梭形和多形细胞包含细胞丝和微丝,致密纤维结缔组织将这些细胞小叶分开。

3.2.5 诊断 根据皮肤损害表现和病理检查做出诊断。

3.2.6 治疗 对ATA认识有限,无公认治疗方法。又因ATA与KHE生物学上相似,治疗也有许多相似。疗效不一。(1)药物治疗:皮质类固醇、干扰素α-2a和激光治疗显示不同效果。Fernandez-Pineda等使用长春新碱,阿司匹林和噻氯匹啶三联。(2)手术治疗:小的、范围局限的ATA手术切除后效果好,无复发。ATA为良性肿瘤,自然退化少见。应密切观察,合并KMP、凝血功能紊乱及可能影响其它器官功能时应积极治疗。另外,关节附近病变消退时可能影响关节功能,应引起注意。治疗可参考KHE。

4 KHE和ATA之间关系

鉴于KHE和ATA组织结构相似,尚不清楚有多少KHE被诊为ATA。Jones等报告1例标本既有KHE又有ATA。Chu等在同一标本中观察到KHE和ATA之间的过渡形式及动态转换。Zuckerberg等认为ATA是更具传统外观的毛细血管性血管瘤,没有梭形细胞。但Jones等发现ATA时梭形细胞并不少见,且KHE时也可见到ATA的典型月芽状裂隙。Arai等研究发现,KHE时,D2-40在卡波希肉瘤样增殖的毛细血管周边表达阳性,而在扩张血管周边表达阴性;ATA时,D2-40在扩张血管周边表达阳性,“加农炮弹”样增殖的毛细血管周边表达阴性。一些学者认为ATA可能是KHE的微小形式。两者可能起源于同时具有淋巴内皮细胞和血管内皮细胞特征的干细胞,只是处在不同的发育阶段。Nguyen等[57]认为一些泌尿系来源的纤维母细胞生长因子(urinary fibroblast growth factor)可能参与调节两者之间的增殖和转化。总之,目前对KHE和ATA认识都非常有限,进一步研究空间很大。

5 KMP相关其它注意事项

5.1 慢性消耗性凝血紊乱 广泛静脉或淋巴管畸形都可能造成慢性出血,应注意与KHE和ATA引起出血鉴别。静脉或淋巴管急性时出血系因畸形内消耗性凝血紊乱所致。分析畸形血管流出的血液,证实是局部脉管内凝血紊乱(localized intravascula rcoagulopathy,LIC)。特征是血小板计数稍微降低(50 000至150 000/μL),凝血酶原时间和激活部分凝血酶时间延长,纤维蛋白原减少,D-二聚体和纤维蛋白溶解产物升高。此时唯一有效的治疗是应用肝素。肝素化不影响淋巴管和静脉血管的畸形本身。肝素能促进体外培养的内皮细胞生长,加速鼠肿瘤血管形成,加强细胞外基质内纤维母细胞生长因子(一种强有力的血管生成蛋白)的趋化。

5.2 婴儿型和青少年血管瘤合并KMP:特征是明显血小板减少,(3 000至60 000/μL,平均<25 000/μL)、凝血因子消耗表现为低纤维蛋白原和高D-二聚体,凝血酶原时间和激活部分凝血酶时间可正常或轻微延长。

5.3 肝素是KHE引起血小板减少禁忌症,肝素促进更多皮下出血。

5.4 输注血小板也能恶化皮下出血。有作者建议血小板仅在急性出血和外科手术前给予。因为输注仅起短暂作用,血小板会被肿瘤捕获使半衰期缩短。

6 总结

1940年出现KMS概念至今已60余年。虽然1997年Sarker提出用KMP替代KMS,但至今KMS名称仍在广泛使用。由于目前所知能够引起KMP的疾病非常多样,加上一些疾病发病率低,治疗停留在经验性基础上,给规范诊断治疗带来了困难。因此,进一步细化疾病分类和诊断标准,进行随机对照治疗研究,提高疗效是今后努力的目标。

参考文献(略)

(本文编辑:刘英)

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转自:http://www.doc88.com/p-6621252038433.html