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高元丰、李翠兰:Jervell-Lange-Nielson综合征发病机制与治疗策略
打印本页 发布于:2018-05-17

Jervell-Lange-Nielson综合征发病机制与治疗策略

高元丰 李翠兰

北京大学人民医院心脏中心,北京100044

通讯作者:李翠兰,email:licuilan@gmail.com

摘要:Jervell-Lange-Nielson综合征JLNS)是一种伴有耳聋的严重遗传性心律失常综合征。主要临床表现为先天性感觉神经性耳聋,以及包括QT间期延长和室性心律失常引起的晕厥甚至猝死等心脏症状。JLNS是一种隐性遗传疾病,它由位于KCNQl或KCNE1的纯合突变或复合杂合突变引起,而这种突变会导致缓慢激活延迟整流钾通道IKa通道的功能大部分或完全失活,从而使心脏的复极过程时间延长,即QT间期的延长并引起相应的晕厥等心脏症状;同时,作为维持耳蜗螺旋器兴奋性的重要机制,IKa通道的失活也导致内淋巴液钾离子不足,从而引起感觉神经性耳聋。JLNS是一种预后较差的长QT综合征亚型,目前β受体阻滞剂是治疗JLNS的常规药物,但效果不佳,左心交感神经切除术以及植入式心律转复除颤器被证明能在一定程度上减少猝死率。


长QT综合征(LQTS)是一种心律失常性疾病。LQTS的心脏症状主要表现为心电图异常和可引起心脏停搏甚至猝死的晕厥现象,其中心电图异常以QT间期延长和T波异常为主。据估计,遗传性 LQTS的患病率约为1/2 500。自从19世纪中期发现 LQTS的遗传基础以来,至今已发现13个 LQTS的相关基因。根据是否伴有耳聋,将 LQTS分为两种遗传变体,一个是不伴有耳聋的Romano-Ward综合征(RWS),一个是伴有耳聋的Jervell和Lange-Nielsen综合征(JLNS)。

JLNS通常表现为双侧遗传性感觉神经性耳聋,同时QTc(QT interval corrected for heart rate,经心率校正后的QT间期)常>500 ms。延长的QTc通常会引起一系列的快速性心律失常,如室性心动过速(室速)、尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP),甚至心室颤动(室颤),从而导致突发晕厥和猝死现象的发生。典型JLNS的病例多见于聋哑儿童反复在受到惊吓刺激或者在运动中出现晕厥的情况。JLNS的预后极差,是LQTS所有分型中,除Timothy综合征:(LQTS 8型)外最严重的一个分型。50%的患儿在3岁之前出现心脏症状,若未经治疗,超过半数的患儿会死于15岁之前。

自从1957年Anton Jervell和他的同事Fred Lange-Nielson首次报道JLNS以来,直到1997年,人们才确定位于KCNQl和KCNEl两个基因上的纯合突变或者复合杂合突变可引起JLNS。这两个基因编码的蛋白共同组成离子通道,介导延迟整流性钾通道,IKs当位于这两个基因的突变涉及一对等位基因时,其综合效应会导致IKs的功能接近完全丧失,从而导致JLNS。

与RWS相比,JLNS的发病率要低得多。据估计,人群中的发生率为每百万人中发生1.66例;相对应的,引起JLNS的突变也相对较少。目前为止,仅有37个JLNS相关的基因突变的报道。Schwartz等于2006年对63个JLNS家庭的研究发现,其中57个(90.5%)由位于KCNQl的突变引起,6个(9.5%)由位于KCNEl上的突变引起。

1 JLNS的发病机制

1.1 延迟整流钾通道电流IKs

KCNQl位于染色体11p5.5,Northern分析表明,KCNQl基因在心脏和内耳都有表达。KCNEl位于21号染色体,它编码的蛋白作为β亚单位与由KCNQl编码的仅亚单位4个α亚单位组成四聚体+1 β亚单位)共同组成功能性IKs通道。位于KCNQl和KCNEl两个基因上的突变通过功能丧失loss of function)的机制降低IKs通道的功能,分为两种情况:当突变导致蛋白产物的氨基酸链截短时(如:插入、缺失等引起的移码突变导致终止密码子的提前出现;剪接突变导致部分外显子编码氨基酸的缺失等),生成的有缺陷的氨基酸链不能与正常的亚单位组成聚合体,从而导致有功能的IKs通道数量的减少;当突变类型为点突变时,异常的亚单位可以与正常亚单位组成聚合体,但由于该聚合体中存在有缺陷的亚单位,进而导致整个聚合体的功能丧失。当一条等位基因上发生突变时,第一种情况突变会导致功能性通道蛋白减少50%,称为单倍体不足haplo-insuffi-ciency);第二种突变会导致功能性通道蛋白的减少大于50%(突变位点不同决定减少的程度),称为负显性作用(dominant-negative)。

1.2 JLNS心脏症状的发病机制

IKs是心肌细胞复极过程中2、3相期的主要外向电流之一,是对抗L型钙通道的内向电流以终止平台期并最终完成细胞复极的重要离子流;复极2、3相期在体表心电图上对应QRS波群结束到T波结束。当KCNQl和KCNEl两个基因上发生纯合或者复合杂合突变时IKs通道功能接近完全丧失,导致内向电流减少。在复极化阶段,虽然有多种内向钾离子电流,但其电流量总体上比较小,轻微的电流变化则会对动作电位带来较大的影响。因此,IKs通道失活即可引起动作电位时程的延长,即心电图上所表现的QT问期的延长。由于钾离子通道的失活,导致心肌细胞的复极化时间延长,从而使原本正常的兴奋传导过程由于部分细胞不应期的延长而出现异常,从而为心律失常的出现提供了条件;后除极的发生则作为诱发因素引起了心律失常的发生,而后除级的发生主是由内向钙离子电流导致。需要注意的是,当机体交感神经过度兴奋时,提高的交感神经紧张可显著地刺激钙离子内流(通过L型钙离子通道),从而引起后除极,导致室速和室颤等心律失常。

1.3 JLNS耳聋的发生机制 

KCNQl和KCNEl两个基因在内耳中的耳蜗毛细胞中都有表达,形成的IKs通道通过主动运输作用形成富含钾离子的液体,即内淋巴液,因此IKs在内淋巴液的产生以及动态平衡的保持中起到重要作用。科蒂氏器(也称作螺旋器)作为司职听觉的器官,需要浸润于内淋巴中才能保持正常的功能。由于JLNS是由KCNQl和KCNEl两个基因的纯合或者复合杂合突变引起,此时由于编码正常IKs通道的基因都出现异常,这会导致耳蜗毛细胞IKs通道的绝大部分甚至完全失活,IKs电流的缺失则导致功能性内淋巴生成不足,从而导致听觉功能的下降甚至丧失。Knipper等利用小鼠模型进行实验证明了IKs功能下降是耳聋发生的主要原因,从而验证了这一原理。值得注意的是,负责耳蜗毛细胞钾离子主动转运的通道并非只有IKs通道,编码KCNQl基因产物的类似物的基因KCNQ。被证明大量存在于耳蜗毛细胞,亦可主动转运钾离子,在IKs通道功能丧失时,该基因的编码产物可维持一定的钾离子流,从而在一定程度上保存听觉功能。本研究组曾报道过复合杂合突变的携带者听力正常或者听力部分受损的病例支持此结论。

2 JLNS的治疗和预防策略

2.1 针对心脏症状的治疗

由于目前直接针对突变基因的治疗手段尚缺乏,对于JLNS只能对症治疗。JLNS常发生严重的致死性心律失常,因此,对JLNS的首要治疗目标就是预防晕厥与猝死的发生。

2.1.1 β受体阻滞剂β受体阻滞剂作为传统的预防心脏事件的一线药物,可通过降低心率以及对抗交感神经张力以减少JLNS中心脏事件发生的诱发因素。其中普萘洛尔的使用最为广泛,日常用药量在2~3mg/kg,也可用至4 mg/kg。但由于JLNS表型较为严重,β受体阻滞剂的效果不佳:有研究表明,在β受体阻滞剂的用药过程中有51%(47/92)的患者仍然出现或者首次出现症状,27%(25/92)的患者出现心脏骤停甚至猝死。这些数据表明,单独使用β受体阻滞剂对JLNS的治疗作用有限。

2.1.2 左心交感神经切除术(left cardiac sympathetic denervation,LCSD):由于β受体阻滞剂对于JLNS患者的保护作用有限,因此额外的积极治疗措施成为必要。左侧星状神经节的致心律失常作用以及左侧星状神经节切除术对抗室颤的作用。为LCSD提供了理论基础。自从1970年开展第一例LCSD手术以来,直到2004年已有162例LQTS患者接受了LCSD手术,Schwartz等心川对这162例患者进行评估后发现,LCSD显著减少了这些患者发生恶性心律失常的次数(约91%);同时使QTc平均降低了39 ms,这表明LCSD对于LQTS的治疗作用不仅在减少诱发因素,同时亦改善了该病引起致心律失常的基本机制。但LCSD的保护作用并非完全,在LCSD术后,仍有8%的患者出现心脏骤停的症状,3%的患者发生心源性猝死。而且,JLNS作为LQTS中比较严重的一种亚型,LCSD对其治疗效果更为有限,在Schwartz等的研究中,16个接受LCSD的患者中,有9例患者仍然有反复发作的晕厥甚至猝死的发生。

2.1.3 植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD):ICD相对于LCSD和单独使用13受体阻滞剂的保护作用更为明显,Schwartz等的研究中,12个接受ICD的患者中,只有3例患者仍出现反复发作的晕厥以及猝死。但是,鉴于ICD对生活质量的影响,以及易出现的严重并发症如感染以及“电风暴”,在决定是否安装ICD前,建议先进行疾病危险分级。Schwartz的研究中指出了可能预示JLNS表型严重的几点危险因素,包括:QTc>550 ms、4岁前首次出现晕厥、男性、年龄<20岁、突变位于KCNQl基因上。

因此,当出现这些高危因素时,应考虑积极植入ICD。另外,Richter等旧纠在研究中发现,JLNS患者在5岁以前发生猝死的概率比较低,因此建议即使出现上述高危因素,对于<5岁的患儿宜采取其它的治疗措施而谨慎使用ICD治疗。另外,鉴于ICD技术的发展,新的程控以及对于设备的改进有望提高ICD的保护作用。

总之,虽然有多项针对JLNS严重程度的分级、不同临床干预效果的研究,但这些研究所涉及的病例数仍相对较少,目前尚无大型临床试验能充分验证这些治疗措施的效果。因此,对于JLNS患儿需要在充分评估其基因型、初次发病年龄和心电图结果等I临床特点以及对不同治疗措施的反应性采取个体化治疗,例如:当ICD植入后若出现“电风暴”等严重并发症时,则采取LCSD代替ICD治疗等。但由于JLNS的严重表型,也许β受体阻滞剂、LCSD以及ICD的联合治疗才能在最大程度上对患者提供有效的保护。同时,除了这些积极的治疗措施外,还应提醒患者注意避免剧烈运动、情绪激动等诱发因素,注意避免使用可能会延长QT间期的药物,并防止患者出现低血钾等。

2.2 针对耳聋的治疗

JLNS患者耳聋发生的原因在于耳蜗感受功能的下降或者丧失,因此耳蜗植入术便成为一个可行的治疗方案。目前为止,已有15例成功完成耳蜗植入术的JLNS患者,且成功的经验表明,耳蜗植入术并不会与起搏器植入相互发生影响。值得注意的是,手术过程中可能会涉及诱发心律失常的危险因素如麻醉等,必须预先认识并予以恰当的处理口引。

2.3 随访和遗传咨询

由于JLNS的病情与患者的情绪、身体状况等诸多因素有关,需要定期随访以及时调整治疗方案。随访时应注意询问患者晕厥发作次数以及诱发因素,记录患者心电图信息等。

由于JLNS携带两个以上或者一个纯合突变,这提示患者的一级亲属作为携带者的概率很高,因此对患者的一级亲属进行心电图检查以及基因筛查是必要的,这对及早发现其亲属中可能存在的LQTS患者,并指导其优生优育有着重要意义。

[参考文献](略)

收稿日期:2012-06-01

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转自:http://www.docin.com/p-1273696042.html